2′,4′-ジヒドロキシカルコンは、胆管癌においてERO1A/GPX4制御軸を介して強蛍光症を誘導する。 (PMID:40902362)

胆管癌（CCA）は、診断が遅れることが多い攻撃的な癌であり、予後が不良です。エンペトラム・ニグラムから単離されたフラボノイドモノマーである2′,4′-ジヒドロキシカルコン（2′,4′-DHC）は、様々な癌種において顕著な抗腫瘍活性を示すことが確認されています。しかし、胆管癌における2′,4′-DHCの治療メカニズム、特にこの疾患ではまだ完全に解明されていない鉄依存性細胞死（ferroptosis）の制御に関する理解は不十分です。本研究は、2′,4′-DHCがERO1A/GPX4シグナル伝達軸の調節を介して鉄依存性細胞死を誘導し、それによって胆管癌の進行を抑制することを示しています。これらの知見は、斬新なメカニズム的洞察を提供し、この治療抵抗性の高い悪性腫瘍に対する潜在的な治療戦略を提案するものです。CCA細胞に対する2′,4′-DHCおよびERO1Aの効果を決定するために、増殖、遊走、および上皮間葉転換（EMT）アッセイが用いられました。電子顕微鏡および鉄依存性細胞死マーカーは、鉄依存性細胞死の関与を確認しました。分子ドッキングおよび分子動力学シミュレーションは、2′,4′-DHCとERO1A間の直接的な標的化を確立しました。ユビキチン化アッセイは、鉄依存性細胞死の増強を検証しました。2′,4′-DHCの抗腫瘍効果は、マウス異種移植モデルで評価されました。本研究では、2′,4′-DHCが鉄依存性細胞死を誘導することにより、CCA細胞の増殖、遊走、およびEMTの進行を阻害することを初めて実証しました。メカニズム的には、2′,4′-DHCはERO1Aを標的とし、GPX4のユビキチン化とその後のプロテアソーム分解を引き起こします。in vivoでは、2′,4′-DHCは腫瘍の成長を抑制し、主要臓器への明らかな毒性を引き起こすことなく、オキサリプラチンの治療効果を著しく増強しました。2′,4′-DHCはERO1A/GPX4軸を介してCCA細胞に鉄依存性細胞死を誘導し、悪性進行を抑制します。2′,4′-DHCの薬物併用療法は、既存の抗癌治療の効果を高める可能性があります。また、CCAにおける予後分子マーカーおよび治療標的としても期待されます。

Cholangiocarcinoma (CCA) , an aggressive cancer often detected late, carries a grim prognosis. 2′,4′-Dihydroxychalcone (2′,4′-DHC), a flavonoid monomer isolated from Empetrum nigrum, has demonstrated notable anti-tumor activity in multiple cancer types. However, its therapeutic mechanism in cholangiocarcinoma remains poorly understood, especially regarding the regulation of ferroptosis, a mechanism that has not yet been fully elucidated in this disease. This study reveals that 2′,4′-DHC induces ferroptosis through modulation of the ERO1A/GPX4 signaling axis, thereby suppressing the progression of cholangiocarcinoma. These findings provide novel mechanistic insights and propose a potential therapeutic strategy for this highly refractory malignancy. Proliferation, migration, and epithelial-mesenchymal transition assays were employed to determine the effects of 2′,4′-DHC and ERO1A on CCA cells. Electron microscopy and ferroptosis markers confirmed the involvement of ferroptosis. Molecular docking and molecular dynamics simulations established direct targeting between 2′,4′-DHC and ERO1A. Ubiquitination assays validated ferroptosis potentiation. The anti-tumor efficacy of 2′,4′-DHC was assessed in murine xenograft models. In our study, we first demonstrated that 2′,4′-DHC inhibited the proliferation, migration and EMT progression of CCA cells, by inducing ferroptosis, Mechanistically, 2′,4′-DHC targeted ERO1A, leading to GPX4 ubiquitination and subsequent proteasomal degradation. In vivo, 2′,4′-DHC suppressed tumor growth and significantly enhanced the therapeutic efficacy of oxaliplatin, without causing evident toxicity to major organs. 2′,4′-DHC induces ferroptosis in CCA cells through the ERO1A/GPX4 axis and inhibits malignant progression. 2′,4′-DHC drug-adjuvant therapy may enhance the efficacy of current anticancer treatments. It also holds promise as a prognostic molecular marker and therapeutic target in CCA.