カゼイン分解プロテアーゼP：感染、炎症、免疫における治療的結節 (PMID:40921146)

カゼイン分解性プロテアーゼP（ClpP）は、細菌、哺乳類細胞のミトコンドリア、植物の葉緑体におけるタンパク質恒常性および品質管理において中心的な役割を果たす、高度に保存されたセリンプロテアーゼである。ATP依存性Clpプロテアーゼ複合体のプロテアーゼコアとして、ClpPは調節ATPアーゼ（例：ClpX、ClpA）と協働して、ミスフォールディング、損傷、または調節タンパク質を分解する。細菌では、ClpPは宿主から課されるストレス下での生存に不可欠であり、転写調節因子およびシグナル伝達タンパク質の分解を介して病原性を調節し、免疫回避、休眠、および持続に寄与する。特に結核菌、黄色ブドウ球菌、リステリア・モノサイトゲネスなどの病原体では、ClpPは細胞内適応および耐性を支持するため、薬剤耐性（AMR）感染症に対する有望な標的となっている。哺乳類細胞では、ミトコンドリアのClpPは酸化的リン酸化の効率を確保し、自然免疫を調節する。ClpP機能の喪失はミトコンドリア機能不全を引き起こし、ミトコンドリアDNAの細胞質への漏出およびそれに続くcGAS-STING経路の活性化を介して免疫活性化を誘発する可能性がある。ClpPはまた、サイトカイン産生および免疫細胞分化にも影響を与える。病原体病原性と宿主免疫調節におけるClpPのこの二重の役割は、免疫療法標的としてのその可能性を浮き彫りにしている。ClpP活性の薬理学的操作は、感染症、炎症性疾患、および癌の治療に新たな機会を提供する。ClpPの調節機構に関するさらなる調査は、次世代の宿主-病原体介入戦略に情報を提供する可能性がある。

Caseinolytic protease P (ClpP) is a highly conserved serine protease that plays a pivotal role in protein homeostasis and quality control in bacteria, mitochondria of mammalian cells, and plant chloroplasts. As the proteolytic core of the ATP-dependent Clp protease complex, ClpP partners with regulatory ATPases (e.g., ClpX, ClpA) to degrade misfolded, damaged, or regulatory proteins. In bacteria, ClpP is crucial for survival under host-imposed stresses and modulates virulence through degradation of transcriptional regulators and signaling proteins, contributing to immune evasion, dormancy, and persistence. Particularly in pathogens like Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, and Listeria monocytogenes, ClpP supports intracellular adaptation and resistance, making it a promising target against antimicrobial-resistant (AMR) infections. In mammalian cells, mitochondrial ClpP ensures oxidative phosphorylation efficiency and regulates innate immunity. Loss of ClpP function can result in mitochondrial dysfunction, triggering immune activation via cytosolic leakage of mitochondrial DNA and subsequent cGAS-STING pathway stimulation. ClpP also influences cytokine production and immune cell differentiation. This dual role of ClpP in pathogen virulence and host immune modulation highlights its potential as an immunotherapeutic target. Pharmacological manipulation of ClpP activity offers novel opportunities for treating infectious diseases, inflammatory conditions, and cancer. Further investigation into ClpP’s regulatory mechanisms could inform next-generation host-pathogen intervention strategies.